Gastroenterologo Dott. Prof. Iannetti Antonio Roma



Gastroenterologo Endoscopista Digestivo

Cistoadenoma mucoso all'eco-endoscopia

L' apparato digerente  è un organo tubiforme, che va dalla bocca all' ano , preposto alle funzioni di nutrimento e di escrezione dei prodotti di scarto. Per svolgere queste funzioni, il tubo digestivo è rivestito da epitelio mucoso, che varia profondamente, a seconda del tratto che si considera. Questo epitelio non ha solo funzioni assorbitive e secretive, ma anche di protezione da patogeni.

 

Dell' apparato digerente  fanno parte anche due grosse ghiandole, oltre quelle piccole salivari e quelle microscopiche, posizionate all'interno dello strato mucoso: esse sono il fegato  ed il pancreas .

Queste ghiandole svolgono numerose funzioni.


Il pancreas  pesa 70-80 grammi, è lungo circa 15 centimetri, la sua posizione è trasversale e corrisponde alle prime due vertebre lombari.

Ha una forma ad uncino o a cavallo marino e consta di una parte, che si chiama testa, che è disposta a circondare il duodeno , di un corpo, posizionato davanti alla colonna vertebrale, e della coda, che è l'estremità più sottile, diretta verso la milza.

 

Nella ghiandola pancreatica ci sono due sottotipi di ghiandole: quelle esocrine e quelle endocrine. Le prime secernono i succhi digestivi, sono formate da cellule raggruppate in acini, che si continuano in due dotti escretori, i dotti del Wirsung e del Santorini, che sbucano nel duodeno , ed in questi dotti si raccolgono i succhi digestivi. La parte endocrina del pancreas  è formata da gruppi di cellule, disseminati in tutto il pancreas , chiamati isole di Langerhans. Queste cellule producono gli ormoni glucagone ed insulina, che regolano il livello di zucchero nel sangue, e somatostatina e gastrina, che regolano le secrezioni dello stomaco , la motilità e le funzioni digestive.



Tumori del pancreas


I tumori del pancreas  possono essere distinti in tumori del pancreas endocrino e tumori del pancreas esocrino.
I tumori del pancreas endocrino sono quelli che hanno origine dalle cellule delle isole di Langerhans. Se originano dalle cellule beta si chiamano insulinomi e producono insulina in eccesso, determinando ipoglicemia. Se originano dalle cellule alfa, che producono glucagone, si chiamano glucagonomi e sono tumori maligni nel 60% circa dei casi. Essi determinano diabete mellito. I tumori che nascono dalle cellule G, produttrici di gastrina, sono i gastrinomi e determinano la sindrome di Zollinger-Ellison. Dalle cellule delta, infine, nascono i somatostatinomi, che determinano l'adenomatosi endocrina multipla o MEN I, una sindrome che vede associati altri tumori benigni di altre ghiandole.

 

I tumori del pancreas  esocrino possono essere classificati in carcinomi a origine dalle cellule duttali, carcinomi a origine dalle cellule acinose e carcinomi a istogenesi incerta. Alla prima categoria appartiene l’adenocarcinoma duttale, cioè il carcinoma del pancreas, che è la lesione più frequente e rappresenta circa il 2% di tutti i tumori maligni. La sua localizzazione più frequente è la testa del pancreas , più raro è il corpo e la coda. La sua incidenza è aumentata negli ultimi decenni, soprattutto negli USA, dove rappresenta la quarta causa oncologica di morte, dopo il cancro del polmone, della mammella e del colon .
In Italia si hanno ogni anno circa 8.500 casi di tumore al pancreas ; l’età più colpita è quella che va dai 60 agli 80 anni. Il carcinoma del pancreas colpisce egualmente i due sessi; in passato la prevalenza del sesso maschile era dovuta al fatto che i fumatori maschi erano più numerosi delle femmine. Nei soggetti di colore il tumore al pancreas  si riscontra con più frequenza. Raramente questo tipo di neoplasia colpisce i soggetti di età inferiore ai 40 anni.

 

Il cancro del pancreas  è un tumore molto aggressivo, la cui prognosi è severa; nella variante adenocarcinoma duttale, la sopravvivenza a un anno dalla diagnosi è del 16% ed a tre anni passa al 5%. La percentuale varia in base alle dimensioni, alla presenza di metastasi ed alla operabilità. Un fattore importante nella prognosi è l’età anagrafica; la prognosi a cinque anni è migliore nei soggetti la cui età è tra i 15 ed i 44 anni (13% circa).

Cisto-adenoma sieroso alla TAC ed alla RM

Etiologia del carcinoma del pancreas


Le cause certe dei tumori non sono note; alcuni fattori di rischio sono il fumo di sigaretta ed una dieta ricca di grassi e carne. Il diabete mellito e la pancreatite cronica  sarebbero fattori favorenti. Una dieta ricca di frutta fresca e verdura ha valore protettivo.
Anche i fattori occupazionali hanno una loro importanza; i soggetti impiegati in determinati settori (industrie chimiche, industrie carbonifere, industrie dei settori del gas, dei metalli, dei pellami e dei tessuti) risulterebbero più esposti al rischio di ammalarsi di tumore al pancreas .
Un ruolo protettivo nei confronti del carcinoma pancreatico sembra essere rappresentato dai cibi che contengono folato, mentre non si otterrebbe lo stesso risultato con gli integratori di acido folico.



Sintomi dell’adenocarcinoma del pancreas


I sintomi ed i segni che si manifestano con maggiore frequenza nel carcinoma del pancreas sono:
il dolore, presente nel 75-90% dei casi, che insorge precocemente, percepito a livello dello stomaco , appena sotto lo sterno, con irradiazione a destra, se è il cancro è localizzato alla testa del pancreas, oppure intorno all'ombelico o nella regione addominale sinistra; spesso il dolore è a cintura o a barra, con irradiazione posteriore al dorso ed alle spalle.

 

L’anoressia e la nausea, il vomito, i peso allo stomaco  dopo mangiato, l’irregolarità intestinale, con stitichezza  alternata a diarrea , sono altri sintomi. Ne consegue un dimagramento, dovuto anche al cattivo assorbimento di sostanze nutrienti, per il deficit della funzionalità pancreatica.

 

L’ittero è un segno costante e può essere intermittente. È provocato dall’ostruzione delle vie biliari, con la presenza di feci chiare ed urine scure. Si ha prurito diffuso per ritenzione di bile.



Diagnosi


Gli esami di laboratorio sono poco utili nella diagnosi  di carcinoma del pancreas. L'amilasi e la lipasi sono gli enzimi prodotti dal pancreas  esocrino per la digestione degli alimenti. Essi sono aumentati nel sangue e nelle urine soltanto nel 10% dei casi di tumore. In alcuni casi (20%) si hanno iperglicemia e glicosuria. Può esserci anemia e sangue occulto nelle feci. Sono alterati alcuni esami di laboratorio per l’impossibilità della bile a defluire: aumento della bilirubina diretta e aumento degli enzimi di colestasi (gamma-GT e fosfatasi alcalina).

 

Il CEA (Antigene Carcino Embrionario) ed il CA 19-9 (Antigene Associato al Carcinoma Gastrico) possono aumentare, ma possono essere presenti anche in altre condizioni patologiche, come la cirrosi epatica , la pancreatite cronica  e altri tumori. Il GICA (chiamato anche CA 19-9) ha una maggiore specificità.

 

Gli esami strumentali di imaging permettono la diagnosi : l'ecografia è diagnostica quando la neoplasia ha un diametro superiore ai 2 cm ed è localizzata nella testa o nel corpo. Risultati migliori possono essere ottenuti mediante la CPRE  o la colangiografia percutanea trans-epatica, ma queste metodiche invasive sono oggi riservate a procedure operative.

 

La tomografia assiale computerizzata (TC) è accurata e fornisce le dimensioni del tumore ed i suoi rapporti con le strutture vicine.
La risonanza magnetica nucleare è molto utile nel valutare il coinvolgimento dei vasi sanguigni, in particolare della vena porta.
La tomografia ad emissione di positroni (PET), la PET-TAC e l'ecografia endoscopica hanno sensibilità e specificità maggiori.
La biopsia percutanea del pancreas con ago-aspirazione, eseguita sotto guida ecografica, permette di prelevare materiale dal tumore pancreatico, per fare una diagnosi isto-patologica. Questa tecnica è assolutamente decisiva per la diagnosi  di tumore del pancreas .



Terapia


I tumori maligni del pancreas  esocrino sono il 95% dei tumori pancreatici e sono neoplasie maligne in aumento d'incidenza negli ultimi decenni. La mortalità di pazienti affetti da tumore del pancreas è elevatissima. Fanno eccezione i casi non frequenti di tumori operati in stadio iniziale, per i quali la sopravvivenza dopo 5 anni è circa del 25-30%.

 

La chirurgia richiede un'accurata valutazione  e la pancreasectomia è un intervento complesso. Il trattamento radio e chemioterapico dopo l'operazione non sono risolutivi. Alcuni schemi di chemioterapia o chemio e radioterapia combinate hanno dato risultati interessanti, anche se non definitivi, ma sono spesso causa di tossicità elevata. Ecco perché la chemioterapia alternativa alla chirurgia non è un'opzione terapica di prima scelta ed il tumore al pancreas è da considerarsi una patologia chemio-resistente. Alcuni farmaci chemioterapici sono risultati utili esclusivamente a fini palliativi.

Immagine endoscopica di IPMN con ADK

Tumori cistici del pancreas


Esistono poi i tumori cistici del pancreas, che possono essere di grandi dimensioni, a contenuto liquido o semiliquido. Si dividono in due categorie: i tumori cistici sierosi e quelli mucinosi. I tumori cistici sierosi sono benigni, mentre i tumori mucinosi possono trasformarsi in tumori maligni. Se vengono diagnosticati in fase iniziale sono operabili oppure possono essere controllati con periodiche Risonanze Magnetiche o eco-endoscopie. Talvolta sono multipli, cioè formati da più cisti unite.
I tumori mucinosi sono quelli più aggressivi e si dividono in cistoadenomi mucinosi e tumori intraduttali papillari-mucinosi (IPMT). Quando è avvenuta la trasformazione maligna, si parla di cistoadenocarcinomi o di carcinomi intraduttali papillari-mucinosi.


Tra le lesioni cistiche del pancreas occorre citare le pseudocisti pancreatiche. Esse erano le lesioni cistiche più frequenti, fino a quando esse venivano diagnosticate intra-operatoriamente. Attualmente, con l’avvento dell’ecografia, della TAC e della RM, prevalgono i tumori cistici. Le pseudocisti sono lesioni benigne, di origine infiammatoria, susseguenti ad una pancreatite acuta , cronica  o traumatica. Sono costituite da una raccolta di succo pancreatico, delimitata da uno spessore di neoformazione, costituito dai visceri circostanti e da tessuto fibroso. L'intervento chirurgico è possibile dopo che la parte fibrosa si è solidificata, altrimenti il contenuto liquido si sparge nel peritoneo . Le dimensioni delle pseudocisti variano da un centimetro fino a venti o trenta. Il contenuto è costituito da succo pancreatico e da materiale necrotico-emorragico. Possono essere singole o multiple e si trovano più spesso nel corpo o nella coda del pancreas . L’incidenza dopo un attacco di pancreatite acuta è del 2 – 3%, mentre nella pancreatite cronica  compaiono nel 15 – 30% dei pazienti. Esse dànno dolore o senso di peso o di fastidio dopo i pasti e possono comprimere i visceri circostanti, con sintomatologia conseguente. Si avrà ittero se comprimono le vie biliari, nausea e vomito se comprimono lo stomaco , il duodeno  o l' intestino .

 

È possibile che si rompano, con formazione di ascite pancreatica, infezione ed ascesso. Possono determinare emorragia digestiva per compressione dei vasi.

 

La diagnosi  era al tavolo operatorio nei tempi passati, mentre oggi si fa con le tecniche di imaging e può essere difficile la diagnosi differenziale con i tumori cistici. La storia clinica di precedenti pancreatiti faciliterà l'iter diagnostico. Abbiamo a disposizione l’ecografia, la TAC e la RMN per diagnosticare queste lesioni, da cui la loro aumentata incidenza. La RMN è importante perchè consente di visualizzare anche i dotti pancreatici e il loro rapporto con la pseudocisti.

 

Per la terapia si deve considerare che la maggior parte delle pseudocisti di piccole dimensioni sono asintomatiche e si risolvono spontaneamente. Se sono voluminose o aumentano di volume o se sono sintomatiche è necessario trattarle chirurgicamente o endoscopicamente o, più raramente, per via percutanea sotto guida radiologica. Il trattamento medico con somatostatina è utile per le pseudocisti fino a 5 cm o nell'attesa di procedere alla chirurgia. Il trattamento endoscopico è quasi sempre ecoguidato e consiste nel creare una comunicazione tra la pseudocisti e lo stomaco  o il duodeno . Il trattamento chirurgico consiste nell’apertura della pseudocisti, che viene adeguatamente svuotata e quindi anastomizzata allo stomaco  o all’ intestino .



Tumori cistici


I tumori cistici del pancreas  vengono diagnosticati con sempre maggiore frequenza da quando abbiamo a disposizione avanzate e sofisticate tecniche di imaging. Essi vengono classificati come: cistoadenoma sieroso, cistoadenoma mucinoso e Neoplasia Papillare Mucinosa Intraduttale (IPMN). Il cistoadenoma sieroso è benigno ed ha scarse probabilità di evoluzione maligna, mentre le altre due lesioni sono a rischio.



Cistoadenoma sieroso


È appunto una neoformazione cistica, a contenuto sieroso, con pareti uniformi. In realtà è formato da numerosissime cisti millimetriche ammassate, tanto che viene denominato adenoma microcistico. In casi atipici queste cisti sono grandi e si parla di adenoma macrocistico o sono poche: adenoma oligocistico.

 

È una neoplasia quasi sempre benigna e spesso il cistoadenoma sieroso fa parte della sindrome di von Hippel-Lindau, malattia ereditaria, associata a tumori del sistema nervoso centrale, della retina e del rene. In questa sindrome esso compare prima delle lesioni del sistema nervoso, con un quadro clinico silente. A volte sono presenti sintomi come digestione difficoltosa, nausea e vomito nelle forme più voluminose, a causa della compressione sullo stomaco  e sul duodeno . Gli esami strumentali che individuano la lesione sono l’ecografia, la TAC e la RMN. La diagnosi  è facile nelle forme tipiche. Nel caso dell’adenoma macrocistico o oligocistico si pone il problema di distinguerlo dalle neoplasie mucinose (cistoadenoma mucinoso e IPMN). Il cistoadenoma sieroso tipico ed asintomatico non richiede terapia. Il trattamento chirurgico è necessario per i pazienti sintomatici o in caso di dubbio diagnostico.

IPMN asportato chirurgicamente

Lesioni Mucinose


Sono quelle più maligne e sono il Cistoadenoma, il Cistoadenocarcinoma Mucinoso e la Neoplasia Papillare Mucinosa Intraduttale (IPMN).

 

Il cistoadenoma ed il cistoadenocarcinoma pancreatico mucinoso sono formati da cellule che producono mucina, che ristagna all'interno delle cisti, separata da setti fibrosi. La cisti non comunica con il dotto pancreatico principale. Queste lesioni mucinose colpiscono prevalentemente le donne e sono localizzate a livello del corpo e della coda del pancreas . L’evoluzione maligna prevede il cistoadenoma mucinoso con displasia lieve o moderata fino alla forma di cistoadenocarcinoma mucinoso.
I sintomi clinici sono modesti (senso di peso o fastidio allo stomaco, talora irradiato posteriormente, inappetenza, cattiva digestione) e la diagnosi avviene quasi sempre per caso, con un’ecografia addominale eseguita per controllo o per altro quesito clinico.

 

Il problema si pone per la diagnosi differenziale con le pseudocisti e con le neoplasie papillari mucinose intraduttali (IPMN) dei dotti secondari. Nel primo caso il Gastroenterologo  è aiutato dall'anamnesi clinica e nel secondo caso la Wirsung-RM dimostra la comunicazione con il dotto principale pancreatico, che è tipica delle lesioni mucinose. Importante è l’ecoendoscopia che permette una visione più dettagliata e consente una biopsia del tumore.

 

La terapia di questo tumore è chirurgica ogniqualvolta possibile e consiste nell’asportazione della porzione di ghiandola contenente la lesione. La guarigione chirurgica è garantita per le lesioni benigne, per quelle borderline ed anche per le forme maligne, purchè la displasia severa sia intra-capsulare e non vi siano metastasi.



Neoplasie Papillari Mucinose Intraduttali (IPMN)


Sono formate da cellule intraduttali, che secernono mucina e determinano una dilatazione diffusa o segmentaria del dotto pancreatico nel quale si trovano, che può essere quello principale e/o uno dei dotti secondari. Si definiscono IPMN del dotto principale o IPMN dei dotti secondari o IPMN misti. A causa della dilatazione ed ostruzione dei dotti, si formano cisti più o meno voluminose. Le IPMN possono formarsi in tutto il pancreas , più frequentemente nella testa a livello del dotto principale. In base al grado di displasia cellulare, si classificano in adenomi, tumori borderline, carcinoma in situ, carcinoma invasivo. Sono più maligne le IPMN che interessano il dotto principale.

 

Quadro clinico: il dolore si ha nel 50% dei casi, irradiato posteriormente. Si hanno diarrea e calo ponderale, episodi di pancreatite, ittero, diabete, anoressia o nausea / vomito. La febbre e sintomi di tipo influenzale sono più rari.

 

La diagnosi  può essere fatta in base ai sintomi o durante una gastroscopia , visualizzando muco che fuoriesce dalla papilla di Vater. Il muco stesso, prodotto in eccesso, è responsabile dei sintomi, perché ostruisce i dotti pancreatici.

La certezza diagnostica si ha con l’ecografia, la TAC, la RMN in particolare la Wirsung RMN. Si visualizzano la dilatazione del dotto contenente mucina oppure le cisti comunicanti con i dotti pancreatici.

 

La CPRE  si effettua per casi dubbi e per brush per l’esame citologico. Nelle lesioni dei dotti periferici occorre l’ecoendoscopia per verificare la comunicazione della lesione con il Wirsung. Questo è importante per la diagnosi differenziale con i cistoadenomi mucinosi, che non comunicano con il sistema duttale e si trovano nel corpo-coda del pancreas .


La terapia chirurgica viene riservata ai casi di malignità certa ed in pazienti giovani, con ridotto rischio operatorio. Molti pazienti sono invece posti in follow-up.
La certezza diagnostica delle indagini di imaging come Ecografia, TAC, RMN ed Ecoendoscopia con prelievo del liquido della cisti non supera l’80%. La PET e la PET-TC con 18FDG ha un’attendibilità superiore al 90%. Non esiste un trattamento medico. I pazienti in follow-up devono eseguire controlli radiologici ed il dosaggio del CA 19-9 ogni 6-12 mesi. Il trattamento chirurgico delle IPMN prevede la resezione più o meno estesa del pancreas in relazione all’estensione del coinvolgimento duttale pancreatico.



Tumore Solido-Pseudopapillare


È un tumore raro, prevalente nel sesso femminile, con picco d’incidenza tra i venti e i trenta anni. Il decorso è lento a bassa aggressività. Il tumore è formato da una massa solida, voluminosa, con emorragie al suo interno. Non è dimostrata una relazione con gli ormoni sessuali femminili.

Quadro clinico: può dare senso di peso o di fastidio o modesto dolore nel 40% circa delle pazienti, la presenza di una massa palpabile e raramente nausea, vomito, febbre, dimagramento. Per la visualizzazione della lesione le tecniche di imaging sono le solite e cioè l’ecografia, la TAC e la RMN. La diagnosi è radiologica, anche se non è sempre facile la diagnosi differenziale con altre lesioni cistiche del pancreas.
La terapia è chirurgica e consiste nella resezione pancreatica. La recidiva è rara ed anche in questo caso si procede ad un trattamento chirurgico.



Diagnostica delle lesioni cistiche del pancreas


Le linee guida dell’American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) per le lesioni cistiche pancreatiche raccomandano una corretta diagnosi, poiché queste lesioni possono rappresentare neoplasie maligne o pre-maligne.
Una caratterizzazione eco-endoscopica da sola non è sufficientemente accurata per una diagnosi  definitiva.

 

Nonostante l’analisi citologica sul fluido cistico, ottenuto attraverso un agoaspirato ecoendo-guidato, manchi di un’elevata sensibilità, ha un’alta specificità in caso di neoplasia cistica mucinosa e lesioni maligne.
L’analisi del fluido cistico dovrebbe includere uno studio del pattern di espressione delle mucine.

 

Il dosaggio di amilasi, lipasi, e marcatori tumorali (in particolare il CEA) su liquido cistico può offrire informazioni aggiuntive, anche se non garantisce una diagnosi  di certezza.
Il riscontro endoscopico di muco che fuoriesce dalla papilla di Vater ectasica è specifico ma non sensibile per la diagnosi  di IPMN.

TSP (Tumore Solido Papillare) alla TAC e pezzo operatorio
Schema di intervento di duodeno-cefalo-pancreasectomia
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